D 型肝炎ウイルスがホスト複製機械をハイジャックする仕組み

破れた海賊旗

この物語は、ウイルスイドと小さな感染性 RNA であるウイルスイドに関するより大きなシリーズの一部です。 また、これは、人間の重篤な病気を引き起こすウイルス様の病原体である D 型肝炎ウイルスに関するシリーズの 5 番目の記事でもあります。 他の記事は Forbes または www.williamhaseltine.com で読むことができます。

すべてのウイルスは、DNA であれ RNA であれ、ゲノムを複製できる酵素をコードしています。 このような酵素がなければ、ウイルスは無力になり、たとえ宿主細胞に侵入できたとしても複製できません。 D型肝炎を含むウイロイドおよびウイルスイドは例外です。 これらの小さな環状 RNA 病原体は、それ自体の複製酵素をコードしません。 それにもかかわらず、問題なく複製できます。 どうやって？ 簡単な答えは、それらが宿主細胞の複製機構を乗っ取るということです。 ほとんどのウイロイドおよびウイルスイドはタンパク質をコードしませんが、D 型肝炎ウイルスはタンパク質をコードします。 D 型肝炎ウイルス抗原 (HDAg) として知られる D 型肝炎タンパク質は、関連する細胞機構を自らの利点に合わせて変更します。 特に、宿主の DNA 依存性 RNA ポリメラーゼ (Pol I、Pol II、および Pol III) と相互作用します。 以下に、この戦略の概要と、D 型肝炎のライフサイクルにおけるその重要性を示します (図 1)。 これらの相互作用を理解することで、新しい D 型肝炎に特異的な抗ウイルス薬の可能性が開かれます。

図 1. デルタ型肝炎ウイルス (HDV) のライフサイクルの概略図。

宿主RNAポリメラーゼとは何ですか?

RNA依存性RNAポリメラーゼは、細胞がDNA内の情報をRNAにコピーするために使用する酵素です。 ヒト RNA ポリメラーゼには 3 種類あり、RNA ポリメラーゼ I、II、III と呼ばれます。

RNAポリメラーゼI

RNA ポリメラーゼ I は、ポリペプチドとして知られる 14 の異なるサブユニットから構成される大きなタンパク質です。 細胞のタンパク質生成機構であるリボソームの構成要素の多くを作成することにより、細胞分裂に貢献します。 リボソームを翻訳者と考えてください。 それらは RNA 鎖を横切るときに、RNA を構成するヌクレオチドをアミノ酸に変換します。 RNA を入力し、タンパク質を出力します。

RNA ポリメラーゼ I は、リボソーム DNA (rDNA) と呼ばれる特別な種類の DNA を転写することによって、これらのリボソーム部分 (専門用語を使用するとリボソーム リボ核酸 (rRNA)) を生成します。 RNA ポリメラーゼ I によって転写されたリボソーム RNA は、リボソームタンパク質と結合して完全なリボソームを形成します。

RNA ポリメラーゼ I によるリボソーム DNA からリボソーム RNA への転写は、核小体として知られる核の別のサブコンパートメントで起こります。

RNAポリメラーゼII

RNA ポリメラーゼ II も、12 の異なるサブユニットで構成されるマルチタンパク質複合体です。 そのサブユニットのうち 5 つは RNA ポリメラーゼ I および III と共有されています。 それにもかかわらず、その機能は大きく異なります。 RNA ポリメラーゼ I はリボソーム DNA のみを転写しますが、RNA ポリメラーゼ II は通常の DNA のタンパク質コード部分をメッセンジャー RNA に転写します。 これらのメッセンジャー RNA は、タンパク質合成の設計図として使用されます。

RNA ポリメラーゼ II による DNA の転写は核質で起こります。

RNAポリメラーゼIII

RNA ポリメラーゼ III は 3 つの RNA ポリメラーゼの中で最も大きく、17 個のサブユニットで構成されます。 ここでも、他の 2 つの RNA ポリメラーゼとサブユニットのうち 5 つを共有しています。 また、他の 2 つのポリメラーゼと同様に、DNA から特定の種類の RNA への転写を促進する働きもあります。 具体的には、DNA を転写して 5S リボソーム RNA (RNA ポリメラーゼ I によって転写されない唯一のリボソーム RNA 分子) を生成し、トランスファー RNA (tRNA) を生成します。

図 2. 3 つの RNA ポリメラーゼのサブユニット組成を比較するベン図。

前述の RNA ポリメラーゼに加えて、さらに 2 つ (Pol IV および Pol V) があります。 しかし、これらは植物にのみ存在します。 D 型肝炎は動物の病原体であるため、2 つの植物 RNA ポリメラーゼは関係ありません。

D 型肝炎のポリメラーゼ相互作用

DNA 依存性 RNA ポリメラーゼは通常、DNA を鋳型として受け取り、それを 1 つまたは別の形式の RNA に変換することを思い出してください。 しかし、D 型肝炎ウイルスは RNA だけで構成されています。 これは、病原体が何らかの方法でポリメラーゼを利用して RNA を鋳型として使用すること、つまり DNA から RNA ではなく RNA から RNA に変換することを意味します。 この破壊行為はどのようにして達成されるのでしょうか?

MacNaughton と Lai は 2 つの考えられる説明を提案していますが、これらは相互に排他的ではないことに注意してください。 1 つ目は、D 型肝炎ウイルスの小さなタンパク質が RNA ポリメラーゼに直接結合し、複製と転写を開始することです。 もう1つの可能性は、D型肝炎ウイルスの準二本鎖二次構造（70％の配列自己相補性の結果）がDNAと誤認され、通常はRNAに結合しないRNAポリメラーゼや転写因子を乗っ取ってしまうというものである。

小さなD型肝炎タンパク質

最初の説明の証拠は豊富にあります。 1 つは、小さな D 型肝炎タンパク質が 12 個の RNA ポリメラーゼ II サブユニットのうち 9 個と相互作用することです。 これらの9つのサブユニットに加えて、この小さなタンパク質は、転写に関与する他の65の宿主タンパク質と相互作用することも判明した。 これらの多くは、RNA ポリメラーゼ II に結合することも知られています。 これらのタンパク質は、RNA ポリメラーゼ II に結合した後、さらに複製するために小さなタンパク質にも結合する可能性があります。

この可能性を支持するもう1つの点は、D型肝炎の小さなタンパク質が「クランプ」として知られるRNAポリメラーゼIIの部分に結合し、これがポリメラーゼをDNAにラッチさせる爪として機能することである(図3)。 この領域に結合すると、小さなタンパク質がクランプのグリップを緩めます。 これによる効果は 2 つあります。 一方で、クランプを緩めると転写速度が速くなり、ひいては複製速度も速くなります。 一方で、転写の忠実度は低下します。 これは必ずしも悪いことではありません。 逆に、これは小さなタンパク質が RNA ポリメラーゼ II をハイジャックできるメカニズムである可能性があります。忠実度の低下は、通常のテンプレート要件の緩和を示している可能性があります。 確かに、山口ら。 「HDAg は、入ってくるヌクレオチドの識別だけでなく、テンプレートの認識という点でも転写忠実度を低下させることにより、Pol II による異常な RNA 依存性の RNA 合成を促進する可能性があります。」と注記しています。

図 3. RNA ポリメラーゼに結合する D 型肝炎抗原 (HDAg) の概略図 ... [+] II。

最後に、小さな D 型肝炎タンパク質は、その配列の一部を負の伸長因子 (NELF) と呼ばれるタンパク質複合体の領域と共有します。 ネガティブ伸長因子は RNA ポリメラーゼ II に結合し、転写を抑制します。 転写を開始するには、まず負の伸長を除去する必要があります。この複合体は、RNA ポリメラーゼ II が活性化すべきでない場合に活性化するのを防ぐ、一種のゲートキーパーと考えてください。 この小さなタンパク質が RNA ポリメラーゼ II に結合すると、負の伸長因子が追い出され、ポリメラーゼが転写モードに移行します。

このシリーズの次の記事では、D 型肝炎ウイルスのゲノム自体が、小型抗原タンパク質とは独立して、RNA ポリメラーゼと直接相互作用する可能性について検討します。